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叶茂教授团队国际上首次发现细胞增殖“刹车司机”

2020年09月24日

校分子科学与生物医学实验室(MBL)叶茂教授研究团队在国际上首次发现了细胞周期蛋白激酶抑制子p21的去泛素化酶USP11,证实了USP11通过去泛素化并稳定p21在细胞周期进程中发挥关键作用,以及在遭受DNA损伤时,维持细胞生长抑制与细胞凋亡之间的平衡。相关研究成果以“Deubiquitylation and stabilization of p21 by USP11 is critical for cell cycle progression and DNA damage responses”为题发表于《美国科学院院刊》。


细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一,其功能依赖于细胞周期的有序运行。p21是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制子家族中的重要成员,在细胞周期调控中占据核心地位。它能通过结合并抑制细胞周期所有时相中的细胞周期素依赖激酶(Cyclin-dependent kinases CDKs)复合物活性,介导细胞周期停滞。

  USP11通过P21调控细胞周期周期模式图

“细胞周期的运行如同一辆汽车,如果形象地将细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)比作汽车引擎,那细胞周期蛋白(Cyclins)就相当于汽油,而细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p21相当于汽车的刹车。”叶茂教授说,虽然以往研究表明p21通过蛋白水平的变化能够制动细胞周期的运行,但是并不清楚谁“直接踩了刹车”。“我们的研究成果找到了在细胞周期中‘直接踩刹车的司机’——USP11。”

叶茂解释说,团队研究发现,p21是去泛素化酶USP11的重要下游效应因子,USP11能够直接与p21相互作用并去泛素化和稳定p21。敲低USP11后,p21的半衰期明显缩短,促使更多细胞从DNA合成前期(G1期)向DNA合成期(S期)转换。在USP11缺失的细胞中,DNA损伤无法诱导p21的累积,导致DNA合成后期(G2期)检验点被废除,最终引发凋亡。

该研究团队发现USP11能同时抵抗并逆转SCFSKP2,CRL4CDT2,APC/CCDC20等多种E3泛素连接酶复合物对p21的泛素化作用,表明USP11对p21的稳定性调控是细胞周期时相非依赖的,揭示了细胞中p21的蛋白水平是处于USP11介导的稳定和蛋白酶体介导的降解之间的动态平衡。

恶性肿瘤最基本的生物学特征是肿瘤细胞失控性增殖,而细胞失控性增殖的生物学基础是细胞周期的紊乱。叶茂说,该研究进一步发现在非小细胞肺癌临床样本中USP11与p21表达水平呈明显正相关,细胞实验和动物实验也证明USP11通过稳定p21调控非小细胞肺癌增殖;研究成果将为选择抗肿瘤特异性药物靶点、优化抗肿瘤治疗措施提供科学基础。

我校生物学院博士研究生邓堂刚为该论文第一作者,硕士研究生闫国贝和云南省肿瘤医院宋鑫教授为并列第一作者,叶茂教授、谭蔚泓教授以及中南大学刘静教授为通讯作者,该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、教育部等部门的科研资助。



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